“Los nuevos avances en genética y epigenética están ayudando a encontrar la etiologÃa de cada vez más enfermedades raras. También mejorará el conocimiento de su fisiopatologÃa, pero indudablemente esto debe acompañarse de un incremento en la capacidad de los sistemas públicos de sanidad para financiar estas pruebas diagnósticas, menos costosas que muchos tratamientos oncológicosâ€, ha afirmado Federico Pallardó, catedrático de FisiologÃa de la Facultad de Medicina de Valencia y miembro del comité cientÃfico de la jornada Epigenética para entender las enfermedades raras, organizada por la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados (FVEA).
Especialmente sensible es el tema del consejo genético, “todavÃa en vÃas de ser implantado en muchas regionesâ€, sin olvidar que los nuevos avances también pueden contribuir, quizá en un futuro más lejano, “al tratamiento de patologÃas en la actualidad incurables mediante el uso de micro ARN (miARN) o proteÃnas reguladoras de estosâ€.
La investigación también permitirá diseñar nuevas terapias, como por ejemplo ocurre en la ataxia de Friedreich, para la que los inhibidores de histona desacetilasas parecen tener gran porvenir. La comprensión de los mecanismos de compactación de la cromatina que reprime la expresión de genes causantes de la patologÃa permitirá comprender cómo son los fenómenos de control génico mediado por las enzimas implicadas en las modificaciones postraduccionales de histonas y, por lo tanto, diseñar estrategias terapéuticas para otras patologÃas.
Federico Pallardó: “El uso de los microARN o de las proteÃnas que los regulan podrÃa servir para tratar enfermedades ahora incurablesâ€
Algunas de las técnicas que se usan en el diagnóstico clÃnico de sÃndromes raros se basan en enzimas de restricción sensibles a la metilación, pero uno de los principales problemas de dichas técnicas es que los fragmentos de restricción generados se analizan mediante métodos semicuantitativos, como el southern-blot o técnicas de PCR seguidas de una electroforesis, que están intrÃnsecamente ligadas a una falta de automatización. Esta limitación ha llevado al desarrollo de técnicas alternativas basadas en la conversión quÃmica de ADN con bisulfito, tales como los ensayos MS-MLPA y otras como el MethyLight y la técnica de alta resolución de temperatura de fusión sensible a la metilación (MS-HRM), y la pirosecuenciación.
Escoliosis idiopáticaAlgunos estudios destacan la MS-HRM y la pirosecuenciación como las técnicas con mejor rendimiento, reproducibilidad y sensibilidad. Por otro lado, se están desarrollando ensayos basados en microARN que permiten identificar fenotipos variables de una misma patologÃa y hacer un pronóstico sobre la evolución clÃnica. El grupo de investigación de José Luis Giménez GarcÃa, investigador posdoctoral del CiberER en el Departamento de FisiologÃa de la Universidad de Valencia-Incliva y CEO de EpiDisease, está desarrollando un ensayo para el diagnóstico y pronóstico de la escoliosis idiopática en adolescentes, que pretende validar en un futuro en enfermedades raras que cursan con escoliosis como la ataxia de Friedreich, la distrofia muscular de cinturas, el sÃndrome de Shprintzen-Goldberg y el sÃndrome de Steel, entre otras.
“Con la secuenciación masiva y las técnicas de análisis de la metilación global del ADN o análisis de firmas de microARN podremos identificar en los próximos años firmas epigenéticas concretas que nos permitan diagnosticar nuevas enfermedades raras, establecer el pronóstico en las que conocemos su causa genética, o identificar posibles dianas terapéuticas que ayuden a regular alguna ruta molecular alterada como consecuencia de la mutación origen de la enfermedadâ€, afirma Giménez GarcÃa.
José Luis Giménez GarcÃa: “Pronto se podrán identificar firmas epigenéticas concretas que servirán en el diagnóstico y pronósticoâ€
Comprender ciertos mecanismos epigenéticos de la enfermedad tiene un impacto más amplio que la propia patologÃa estudiada. Giménez GarcÃa recuerda que el sÃndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalÃas faciales, donde existen mutaciones en el dominio catalÃtico de la enzima DNMT3B -una de las dos ADN metiltransferasas que permiten establecer la metilación de novo-, “ha permitido conocer la importancia del establecimiento de la metilación en el desarrollo embrionarioâ€. Otro ejemplo es el sÃndrome de Rett, cuya causa genética son mutaciones en el gen de la proteÃna de unión a citosinas metiladas, MeCP2, y “que es esencial para reclutar a la maquinaria de formación de la heterocromatinaâ€. Otros sÃndromes raros, como el de Rubbinstein-Taybi, de Coffin-Lowry, de Weaver y de Kabuki, “nos han ayudado a comprender la regulación del código de histonas y su implicación en la regulación transcripcionalâ€.
Algunos biomarcadores epigenéticos se están utilizando para el diagnóstico de enfermedades de impronta y otras enfermedades raras. “Se conocen unas doce enfermedades de impronta, entre ellas los sÃndromes de Angelman, Prader-Willi, Beckwith-Wiedemann y Silver-Russell. Los genes que están en el alelo inactivo, genes improntados, suelen estar regulados por un elemento en cis llamado centro de impronta, que se caracteriza por tener marcas epigenéticas como la metilación, además de modificaciones postraduccionales de histonas y donde la alteración de esta impronta conduce a las enfermedadesâ€.
Tras la causa del trastorno autistaÃngel Carracedo, premio Rey Jaume I de Investigación Médica en 2009, ha recordado durante la jornada que los trastornos del espectro autista afectan al 1 por ciento de los niños que nacen y que “en más de un 30 por ciento de los casos somos capaces de encontrar la causa genéticaâ€. Este conocimiento también ayuda en otras comorbilidades, como la discapacidad intelectual, las epilepsias y los problemas cardÃacos, pues “si hallamos la causa, podemos encontrar la terapiaâ€.
Ãngel Carracedo, director del Instituto de Medicina Legal de la Universidad de Santiago de Compostela.
Ha denunciado que “no en todos sitios se diagnostica de la misma manera y no todos los pacientes reciben el diagnóstico de una manera igualitaria, por lo que es un problema que hay que solucionar de una forma urgenteâ€, pero no ha querido mostrarse pesimista y ha vaticinado que en diez años “vamos a encontrar la relación entre el genotipo y el fenotipo; habrá terapias para los problemas de neurodesarrollo y serán los años en los que se experimente un mayor desarrolloâ€.
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